创新药物的研发,是使我国由医药大国走向医药强国的必由之路。国家无论是“863计划”、“973计划”、还是今天的“国家科技重大专项”,都对新药研发寄予了厚望并给予了多方面的鼓励支持,国内药企亦不负众望,共同肩负起新药创制的重任。经多年厚积薄发,一个个具有自主知识产权的新药产品诞生并成功上市,“中国1类”新药家族正在逐渐壮大,我国新药自主创造新兴事物的能力正在绽放光芒。此篇将集中介绍我国近年批准上市的“中国1类”大分子生物药,希望对君有益。
通过药渡数据及其他专业数据库共同查询汇总,自2001年至今,由我国本土企业自主研发,后经食药监总局批准上市的“中国1类”大分子生物药,共23个,详情见下表1。
重组埃博拉病毒病疫苗(腺病毒载体),由军事医学科学院生物工程研究所和天津康希诺生物股份公司联合研发,具有完全自主知识产权,2017年10月获我国CFDA批准上市,为1类预防用生物制品。本品系可表达Zaire型埃博拉病毒包膜糖蛋白基因的复制缺陷型人5型腺病毒,经过扩增、纯化,添加适宜稳定剂冻干制成,为乳白色的疏松体,接种疫苗后,可使机体产生免疫应答,用于预防埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。自2015年2月CFDA受理本品临床试验申请后,总局立即启动了特别审批程序,成立专门工作小组,同步进行现场核查、技术审评和样品检验,同年2月13日即批准了本品的临床试验。世界卫生组织多次邀请我国药监管理部门及研发团队赴日内瓦参加埃博拉疫情防控的专题讨论,并将该疫苗列入了世界卫生组织关于埃博拉病毒病疫苗质量、安全和有效性指南。2017年4月该品种正式申报生产注册,食品药品监管总局随即将该申请纳入优先审评程序,在技术审评过程中组织召开多次沟通交流会和专家会,针对申报注册过程中的问题与申请人进行充分的交流,为产品研发注册的顺利开展提供保证,2017年CFDA正式批准该品种的上市申请,这也是我国首个重组埃博拉病毒病疫苗获批。
贝那鲁肽注射液,由上海仁会生物制药历时18年自主研制而成,是中国糖尿病领域第一个原创生物类新药(除中药),亦是全球第一个具有全人源氨基酸序列的GLP-1药物,2016年12月获我国CFDA批准上市,适应症为2型糖尿病,并由该公司在中国市场销售,商品名为谊生泰®。贝那鲁肽是一种重组人胰高血糖素类多肽-1,本质上是一种肠促胰岛素分泌肽,能促进葡萄糖依赖的胰岛素的释放并减少胰高血糖素的分泌。该药品对于2型糖尿病患者最明显的治疗作用是在不易发生低血糖风险的情况下大大降低患者血糖水平,并且明显降低体重指标,改善血脂水平。与进口的同类药物相比,由于其人源性特点,经常使用产生抗体的风险更小。PS：谊生泰®的起始剂量为每次0.1mg(50ul)每日三次,餐前5分钟皮下注射,注射部位可选腹部、大腿或者上臂；治疗2周后,剂量应增至每次0.2mg(100ul),每日三次。
聚乙二醇干扰素α-2b,由厦门特宝生物工程有限公司历时14年开发成功,是我国批准的第一个国产长效干扰素品种,于2016年9月获我国CFDA批准上市,用来医治成人慢性丙型肝炎,商品名为派格宾®。该药是一种40kDY型聚乙二醇化的重组干扰素,在治疗慢性丙肝III期临床实验中期结果中显示,治疗慢性丙肝患者的病毒应答率较高,该项目是“十一五”、“十二五”国家重大新药创制临床研究课题专项,且厦门特宝已获得美国、欧洲、日本、澳大利亚、中国等近三十个国家专利授权。PS：派格宾®的推荐剂量为每次180μg,每周一次,腹部或大腿皮下注射；联合治疗时同时口服利巴韦林。
肠道病毒71型灭活疫苗,是我国自主研发的预防用生物制品1类新药,2015年获批上市的有两个品种,分别是中国医学科学院医学生物学研究所生产的肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)以及北京科兴生物制品有限公司生产的肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)。该疫苗的问世,对于大大降低我国儿童手足口病的发病率,尤其是减少该病的重症及死亡病例,保护我国儿童生命健康具有重要意义。
中国医学科学院医学生物学研究所自主创新研发的国家预防用生物制品Ⅰ类新药肠道病毒71型(EV71)灭活疫苗(人二倍体细胞),2015年12月获得我国CFDA批准的新药证书和生产文号,2016年3月15日首批疫苗获得批签发合格报告,2016年3月22日在北京正式举办了首针接种仪式。研发生产的EV71灭活疫苗(人二倍体细胞)是唯一采用人源性细胞基质生产的EV71疫苗产品,本疫苗用于预防由EV71感染从而引起的手足口病,上市前临床研究数据表明预防由EV71引起的手足口病的保护率为97.3%,预防由EV71引起的重症手足口病的保护率为100.0%。PS：本疫苗接种对象为6月龄至5岁儿童,基础免疫程序为2剂次,间隔1个月；每l次人用剂量为0.5ml,本疫苗推荐上臂三角肌肌内注射接种。
而北京科兴生物制品有限公司生产的肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞),商品名为益尔来福®,于2016年1月获批上市,研发历时8年,投入5亿RMB,用于预防6月龄~3岁婴幼儿由肠道病毒71型(EV71)引起的手足口病。
Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗,由中国医学科学院医学生物学研究所历时近30年研制而成,属全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗,2015年1月获我国CFDA批准上市,临床用于儿童预防脊髓灰质炎病毒的感染,商品名埃必维®。该疫苗通过采用现行脊髓灰质炎减毒活疫苗的生产毒株(Sabin株),经在Vero细胞生物反应器培养收获病毒,结合灭活疫苗生产的基本工艺制备而成,它的上市将对我国彻底消灭脊髓灰质炎发挥至关重要的作用。PS：每瓶0.5ml,每剂量0.5ml；每剂量含病毒抗原量应不低于：I型30DU、II型32DU、III型45DU；本品推荐最佳注射途径是肌肉注射,婴幼儿肌肉注射的最佳部位是大腿前外侧中部,儿童、青少年和成人则为三角肌；用量方面：根据本品在国内的临床试验结果,推荐常规免疫接种程序,2、3、4月龄进行基础免疫,每次0.5mL,18月龄加强免疫(即第1次加强),每次0.5mL。
康柏西普,由成都康弘生物科技公司研发,于2013年11月获得我国CFDA批准上市,并由成都康弘生物科技公司在中国市场销售,用于新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性的治疗,是我国首个自主研发的治疗该病的药物,商品名为朗沐®。康柏西普是利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达系统生产的重组融合蛋白(由人血管内皮生长因子VEGF受体1中的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2中的免疫球蛋白样区域3和4,与人免疫球蛋白Fc片段经过融合而成),通过阻断VEGF与内皮细胞表面受体的结合,抑制新生血管的形成。值得一提的是,新药专项支持的康弘郎沐,免除临床I期、II期研究,直接斩获“FDAIII期注册临床研究”,成为了我们国家医药创新历史上里程碑性事件。PS：朗沐®是一种玻璃体内注射用溶液,每支含10mg/mL康柏西普；推荐剂量为初始3个月,每个月玻璃体内给药0.5mg/眼/次,之后每3个月玻璃体内给药1次。
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液,由石药集团百克(山东)生物制药有限公司开发,2012年3月获我国CFDA批准上市,临床用于化疗后常见病症中性粒细胞减少的预防,商品名津优力®。津优力®的作用机制是粒细胞刺激因子与造血细胞的表面受体结合从而刺激增生和阻止功能活化细胞增生,受体结合机制及中性粒细胞功能的研究表明：PEG-rhG-CSF和rhG-CSF具有相同的作用机制,与rhG-CSF相比,PEG-rhG-CSF能降低血浆清除率,延长半衰期。PS：化疗药物给药结束后48小时皮下注射津优力,推荐的使用剂量皮下注射100μg/kg,每个化疗周期注射一次；100μg/kg的剂量不能用于婴儿、儿童和体重低于45kg的未成年人。
重组(大肠杆菌)戊型肝炎疫苗,由厦门万泰沧海生物技术有限公司开发,是世界首个被批准上市的戊型肝炎疫苗,2011年12月获我国CFDA批准上市,临床用于预防戊型肝炎病毒感染,商品名益可宁®。重组(大肠杆菌)戊型肝炎疫苗历时14年研发,累计投资约5亿元,具有高度原创性并拥有完全自主知识产权,先后获得国家863计划、国家科技中小企业创新基金、国际科学技术合作计划、国家科技重大专项(传染病防治)、福建省科技重大专项和厦门市产业科技重点项目的支持。PS：一支0.5mL重组戊型肝炎疫苗含有30微克蛋白质类病毒颗粒。
碘[131I]美妥昔单抗,由成都华神生物技术公司研发,于2011年5月获我国CFDA批准上市,用来医治肝细胞癌,商品名利卡汀®。碘[131I]美妥昔单抗是一种碘131标记的抗HAb18G/CD147单克隆抗体,为国家火炬计划项目、科技部收入的国家重点新产品,是全球第一个批准上市的用来医治中晚期原发性肝细胞肝癌的放射免疫靶向药物。PS：利卡汀®是一种注射液,推荐剂量为每次27.75MBq/kg(0.75mCi/kg),每次用药时间至少间隔4周以上。
注射用重组人尿激酶原,由上海天士力药业有限公司研发,拥有自主知识产权,为国家十一五“重大新药创制”科技重大专项项目,于2011年4月获我国CFDA批准上市,临床用于急性心肌梗塞的治疗,商品名普佑克®。普佑克®是尿激酶的前体,其进入血液后并无活性,吸附于血栓表面后,经激肽酶作用被激活,转变为尿激酶,进而发挥溶栓作用,有着非常明显的血栓位置特异性。PS：普佑克®是一种静脉注射剂,每支含5mg尿激酶原；推荐剂量为每次50mg,前20mg于3分钟内静脉推注,其余30mg于30分钟内进行静脉滴注。
冻干A、C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗,由云南沃森生物研发,2009年1月获我国CFDA批准上市,临床用于预防A群和C群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎,商品名沃尔平®。A、C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗A群和C群脑膜炎球菌培养液,分别提取和纯化A群和C群脑膜炎球菌荚膜多糖抗原,混合后加入乳糖作为稳定剂冻干制成,接种本疫苗后,可使机体产生体液免疫应答。PS：沃尔平®复溶后每瓶0.5ml,每人1次使用剂量0.5ml,含A群、C群脑膜炎球菌荚膜多糖各50μg。
尼妥珠单抗,由百泰生物药业有限公司开发,2008年1月获得中国食品药品监督管理局批准,并由Biocon、BioTech和一些其它公司共同研发和销售,临床用于头颈癌的治疗,商品名为泰欣生®。尼妥珠单抗是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物,能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体(EGFR),并竞争性抑制EGF及其它配体(如转化生长因子α)与该受体的结合。PS：泰欣生®是一种静脉注射用溶液,每瓶(10mL)含50mg尼妥珠单抗；推荐剂量为首次放疗前100mg,静脉滴注60分钟以上,此后每次100mg,每周一次,共八次。
外用重组人酸性成纤维细胞生长因子,由上海万兴生物制药有限公司和暨南大学生物医药技术研究开发中心共同研制,并与台湾安立信生物医药有限公司合作开发的治疗用国家1类生物制品,2007年1月获我国CFDA批准上市,临床用来医治深Ⅱ度烧伤创面、慢性溃疡创面,商品名艾夫吉夫®。酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)是成纤维细胞生长因子家族成员之一,对中胚层及神经外胚层来源的细胞具有促分裂的作用,主要分布于大脑,它以自分泌或旁分泌的方式作用于周围细胞,但其本身缺乏信号肽结构。aFGF采用大肠杆菌表达,是一种多功能的细胞生长因子,可用来医治急慢性体表溃疡、创伤、烧伤,亦能平衡色素分布改善肤色肤质,平皱保湿。PS：艾夫吉夫®规格为25000U/瓶,每瓶装量为2mL冻干粉；将本包装中所配置的10ml溶媒倒入装有thaFGF冻干粉的瓶中,盖(卡)上包装中所配置的喷雾器头后,即可开始使用；将药液直接喷于清创后的伤患处,或在伤患处覆以适当大小的消毒纱布,将药液均匀滴加于纱布,适当包扎即可；每日换药1次,或遵医嘱；对于烧伤创面,用药时间最长不宜超过3周,对于慢性溃疡创面,用药时间最长不宜超过6周。
重组葡激酶,由成都地奥九泓制药开发,2006年12月获我国CFDA批准上市,临床用于急性心肌梗塞的治疗,商品名为依立通®。重组葡激酶是通过基因工程的方法制备的一种新型溶血栓药物,用于由血栓引起的急性心肌梗塞的治疗,并有治疗外周血管血栓及由血栓引起的缺血性组织坏死类疾病的应用前景,也可开发成预防治疗血栓病的药物。它与目前临床使用的链激酶、重组链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂相比,具有溶血栓速度快、毒副反应小、成本低且易于生产等优点。PS：依立通®需静脉用药,每瓶含5mg重组葡激酶；推荐剂量为每次500000AU,30分钟内滴注完毕。
对于鼠神经生长因子,国内共两家企业获得了该品种的1类新药证书,分别为未名生物医药有限公司的“恩经复”,以及舒泰神的“苏肽生”。未名生物医药有限公司开发的鼠神经生长因子,于2006年6月获我国CFDA批准上市(福建省第一个1类新药),临床用于正己烷中毒性周围神经病的治疗,商品名为恩经复®。与国内外其它神经营养药物相比,恩经复具有较高的药物经济性,作为神经损伤的直接治疗药物,恩经复可以轻松又有效地促进患者的运动和感觉功能恢复,降低患者的致残率,给患者带来较高的生活品质。PS：恩经复®是一种肌内注射剂,每支含18μg(9000U)冻干粉；推荐剂量为每次1支,一日1次,4周为一疗程。
而苏肽生®,是由舒泰神和北京昭衍新药研究中心共同申报,2006年4月获我国CFDA批准上市,用来医治视神经损伤,由舒泰神在中国市场销售。苏肽生®是舒泰神的基本的产品,是具有自主知识产权的国家一类新药,含鼠神经生长因子,可保护神经元,促进轴突定向再生和髓鞘生成。除批准临床用于视神经损伤的治疗外,CFDA还批准了该品进行以糖尿病足为拟定适应症的临床试验。PS：苏肽生®是一种肌内注射剂,每瓶含30μg(生物学活性≥15000AU)鼠神经生长因子；推荐剂量为每次30μg,一日1次,3-6周为一疗程。
重组人5型腺病毒,由上海三维生物技术有限公司开发,2006年4月获我国CFDA批准上市,临床用于对常规放疗或放疗加化疗治疗无效,并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者的治疗,商品名安柯瑞®。安柯瑞®是一种重组5型腺病毒制品,其删除了病毒E1B-55KD和E3区域基因,以减少肿瘤细胞p53蛋白降解,促进肿瘤崩解。与野生型病毒相比,该产品病毒复制能力会比较低。PS：安柯瑞®是一种肿瘤内注射剂,每支含5.0×10(11次方)vp/0.5mL病毒混悬液；该产品需与化疗药物同步使用,每次5.0×10(11次方)vp~1.5×10(12次方)vp,每日1次,连续5日,21日为1个周期,最多不超过5个周期。
重组人血管内皮抑制素,由烟台麦得津开发,2005年9月获我国CFDA批准上市,联合长春瑞滨/顺铂用于中国晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗,且目前其抗血管生成联合化疗慢慢的变成了中国晚期非小细胞肺癌一线治疗的标准方案,商品名恩度®。恩度®是在内皮抑素的基础上外加了9个氨基酸,研究开发出的拥有民族自主知识产权的1.1类抗肿瘤血管靶向药物,本品联合NP化疗方案用来医治初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。PS：本品为静脉给药,临用时将本品加入500ml生理盐水中,匀速静脉点滴,滴注时间3～4小时；与NP化疗方案联合给药时,本品在治疗周期的第1～14日,每天给药一次,每次7.5mg/m2(1.2×105U/m2),连续给药14天,休息一周,再继续下一周期治疗；通常可进行2～4个周期的治疗；临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。
重组人血小板生成素,由三生制药历经8年研发而成,2005年5月获我国CFDA批准上市,临床用于化疗引起的血小板减少症和免疫性血小板减少症的治疗,商品名特比奥®。特比奥®是一种重组人血小板生成素,可刺激巨核细胞产生和分化,以释放成熟血小板并提高血液中循环血小板数量。该项目1997年被列入“863计划”,2001年又被列为国家“十五”重大科学技术专项。PS：特比奥®是一种皮下注射液,每瓶(1mL)含7500U或15000U重组人血小板生成素；推荐剂量为每次300U/kg,每日一次,共用药14日。
重组人脑利钠肽,由西藏诺迪康药业研发,于2005年4月获我国CFDA批准上市,临床用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的急性失代偿心力衰竭的治疗,商品名为新活素®。新活素®可与利钠肽受体相结合,引起细胞内环单磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高和平滑肌细胞舒张。cGMP的升高可扩张动静脉,降低身体动脉压和右房压,以此来降低心脏的前后负荷,并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状。2008年,康哲药业获得新活素产品的独家代理权,凭借其在医院终端市场推广的优势,迅速将新活素打造成为销售过亿的品种。PS：新活素®需静脉给药,每瓶含0.5mg/500U重组人脑利钠肽冻干粉；推荐剂量为先给与1.5μg/kg负荷剂量后,以0.0075μg/kg/min速度连续滴注24小时。
外用重组人表皮生长因子衍生物,由深圳华生元基因工程发展有限公司研发,中国工程院院士盛志勇教授曾赞誉其为“创伤修复的奇葩”,2001年5月获我国CFDA批准上市,临床适应症为烧伤创面、各类慢性溃疡创面等,商品名金因肽®。深圳华生元基因工程发展有限公司采用国际先进的基因重组技术,在通过GMP认证的生产基地,成功地产业化生产出重组人表皮生长因子金因肽,其分子结构和生物学活性等方面,与人体内源性表皮生长因子高度一致,在国家食药监局组织的多中心临床药理研究中发现,金因肽具有促进创面愈合,减少创面渗出,提高修复质量的独特临床疗效。PS：活性成份为重组人表皮生长因子(rhEGF),以10%的甘油和1.0的甘露醇为保护剂,规格(1)2000IU/ml,5ml/支(2)2000IU/ml,15ml/支；常规清创后,用本品局部均匀喷湿创面,每日一次,每喷次约200IUrhEGF,再根据创面情况的需要作相应处理。
重组牛碱性成纤维细胞生长因子,由长春长生基因药业开发,于2001年4月获我国食药监局批准上市,临床用于创面愈合,商品名为见林®。见林®能刺激来源于中胚层和神经外胚层细胞的生长,如成纤维细胞、血管内皮细胞、上皮细胞等,可促进创面愈合,用于烧伤创面(包括浅Ⅱ度、深Ⅱ度、肉芽创面)、慢性创面(包括体表慢性溃疡等)和新鲜创面(包括外伤、供皮区创面、手术伤等)的治疗。PS：见林®是一种冻干粉针剂,每支含35000IU重组牛碱性成纤维细胞生长冻干粉；使用时需将冻干粉用2ml溶媒溶解后,盛于所配喷雾瓶中,在伤患处覆以适当大小的消毒双层脱脂纱布,用药液充分均匀喷湿纱布,适当包扎即可；每日换药一次,或遵医嘱,推荐剂量为120-150Au/cm2。
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